Dopo la laurea in giurisprudenza cambia i suoi interessi e si dedica alla critica cinematografica. Blasetti prima di intraprendere la strada della regia guida un gruppo di intellettuali, composto da Barbaro, Vergano e Solaroli (organizzati intorno alla rivista “Cinematografo”), che ambiscono a rinnovare completamente il linguaggio vetusto del nostro cinema. Uno dei principali obbiettivi è ritrovare uno sguardo in sintonia con la realtà rurale del nostro paese del tutto trascurata durante gli anni '20 (a parte il tentativo ne La grazia, '29, di De Benedetti) attingendo sia dalla cultura figurativa di pittori come Carrà e Sironi, sia dal cinema sovietico di Eisenstein e Pudovkin nel quale l'inquadratura e il montaggio veicolano il significato attraverso la percezione dell'immagine.

Nel '29 fonda la società Augustus che produce anche il suo primo lungometraggio, Sole ('29), che con un linguaggio epico e moderno descrive la lotta dei contadini per la bonifica della palude. Questo film, insieme a Rotaie ('29) di Camerini, riporta la cinematografia italiana a livelli internazionali dopo gli anni oscuri seguiti alla prima guerra mondiale.

Nel '30 Blasetti entra nella Cines chiamato da Cecchi e dirige il grande attore Petrolini in Nerone ('30), pungente satira sul potere con rimandi neanche troppo velati a Mussolini, scritta e portata sul palcoscenico in quegli anni dallo stesso Petrolini. Di seguito gira uno dei primissimi film sonori in Italia, Resurrectio ('31). Nel '34 dirige forse la sua opera migliore, 1860, da un racconto di Mazzocchi sulle imprese garibaldine, dove mostra una grande attenzione nei riguardi della vita rurale, sia per gli spazi reali pensati sulla base figurativa di Fattori, sia per l'adozione del dialetto; queste linee verranno prese come un punto di riferimento dal futuro nucleo neorealista. Figura estremamente poliedrica fonda la prima scuola di cinema a Roma nel '32 e successivamente viene chiamato da Chiarini in qualità di docente di regia al Centro Sperimentale. Gira anche un film di smaccata propaganda fascista, La vecchia guardia ('35), che tuttavia non è apprezzato dalle alte sfere gerarchiche. Blasetti pur essendo un intellettuale di destra rimane uno spirito libero che non ama la violenza e gradualmente si allontana dall'ideologia di regime. In questa ottica vanno interpretati i film successivi che si districano tra diversi generi come l'avventura fiabesca La corona di ferro ('41); il dramma erotico La cena delle beffe ('41), nel quale compare il primo seno nudo del cinema italiano (dell'attrice Clara Calamai); la storia semplice ambientata nella desolazione delle periferie Quattro passi tra le nuvole ('42) in cui si sente la mano dello sceneggiatore Zavattini che anticipa alcune tematiche neorealiste. E' significativo il tributo alla sua figura da parte di Visconti che fa recitare Blasetti nella parte di se stesso in Bellissima ('51).

Nel dopoguerra continua a lavorare con idee interessanti ma non sempre all'altezza delle opere precedenti. Nella regia di Un giorno nella vita ('46) e Prima comunione ('50) si fa ancora più incisiva la sua vicinanza al neorealismo. Con il kolossal Fabiola ('47) ottiene un notevole successo di pubblico. Altri tempi ('51) dà il via al filone dei film ad episodi, e successivamente gira un paio di commedie brillanti: Peccato che sia una canaglia ('54) e La fortuna di essere donna ('56) entrambe con la Loren e Mastroianni. Nel '59 gira Europa di notte affrontando la tematica della vita erotica notturna nelle capitali europee con la tecnica del reportage che da inizio a una lunghissima serie basata sugli stessi argomenti. Di maggior interesse è il film uscito nel '65, Io, io, io...e gli altri nel quale mette in luce le riflessioni di uno scrittore (interpretato da Walter Chiari) sull'egoismo dell'uomo.