Nato in una famiglia ebraica veneziana, dopo aver completato gli studi in giurisprudenza all'Università di Padova attirò su di sé l'attenzione della polizia austriaca a causa delle sue lezioni di economia politica, e fu costretto ad emigrare.
Nel 1863 ottenne una cattedra presso l'Istituto Tecnico di Milano. Nello stesso anno, si affiliò alla loggia massonica milanese "Cisalpina".Nel 1867 fu nominato professore di diritto costituzionale all'Università di Padova.Dotato di eloquenza ed energia, divulgò le teorie economiche di Franz Hermann Schulze-Delitzsch (1808-1883). Con la pubblicazione nel 1863 dell'opera "La diffusione del credito e le banche popolari" divenne l'artefice della diffusione delle banche popolari in Italia.Partecipò alla fondazione dell'Università Ca' Foscari di Venezia, primo ateneo italiano per l'insegnamento dell'economia.
Nel collegio di Oderzo, nel 1869 fu nominato da Minghetti sottosegretario di stato all'agricoltura e al commercio e in tale veste abolì il controllo governativo sulle imprese commerciali e promosse un'indagine conoscitiva sulle condizioni dell'industria. Benché in teoria sostenitore del libero commercio egli fu di fatto determinante nella creazione di un sistema economico protezionistico in Italia.
Nel 1877 partecipò ai negoziati commerciali con la Francia, nel 1878 compilò il tariffario doganale italiano, e successivamente ebbe un ruolo di guida in tutti i trattati commerciali che l'Italia stipulò con gli altri paesi.Nominato ministro del tesoro nel primo governo Di Rudinì del 1891, con mossa avventata, abolì il sistema di compensazione della valuta fra istituti di emissione, misura che provocò la duplicazione di parte del denaro circolante e accelerò la crisi del sistema bancario del 1893.Nel 1896 entrò nel terzo governo Di Rudinì come ministro del tesoro e, tempestivamente legiferò in modo da salvare dal fallimento il Banco di Napoli. Dopo aver lasciato l'incarico nel 1898 la sua principale occupazione fu di condurre il negoziato commerciale Franco-Italiano, mentre come deputato, giornalista e professore, continuò a partecipare attivamente alla vita politica ed economica del paese.
Fu nuovamente ministro del tesoro dal novembre 1903 al marzo 1905 nel secondo gabinetto Giolitti, e per la quarta volta dal febbraio al maggio 1906 nel governo Sonnino. Alla fine del suo mandato ottenne la conversione del tasso d'interesse sul debito pubblico italiano dal 5% (ridotto al 4% al netto delle imposte) al 3,5% e successivamente al 3%, operazione che altri ministri avevano tentato senza successo; sebbene la conversione non fu completamente portata a termine durante il suo dicastero, gliene va attribuito gran parte del merito.
Fu su sua proposta che nel 1903 venne approvata la legge che istituiva l'Istituto Autonomo delle Case Popolari, destinato a sovvenire alle necessità abitative dei ceti italiani meno abbienti.Nel 1907 fu presidente del congresso delle cooperative di Cremona. Nel secondo governo Sonnino fu ministro dell'agricoltura, industria e commercio.Il 31 marzo 1910 Luzzatti fu nominato presidente del Consiglio dei ministri dal re Vittorio Emanuele III dietro indicazione dello stesso primo ministro dimissionario,Giolitti. Durante il suo governo fu varata, all'inizio del 1911, la legge Daneo-Credaro, che rendeva obbligatoria la frequenza scolastica fino a 12 anni, mentre la scuola elementare non fu più dipendente dai Comuni, bensì dallo Stato, che ne assumeva la gestione. In questo modo le scuole di molti Comuni che non potevano permettersi la manutenzione degli edifici scolastici furono migliorate, permettendo una maggiore alfabetizzazione delle masse popolari, specie quelle rurali. A questa riforma, Luzzati volle far seguire quella elettorale, che prevedeva l'estensione del suffragio a quattro milioni e mezzo di nuovi elettori; la sua proposta fu accantonata per l'opposizione dell'Estrema Sinistra, che chiedeva invece il suffragio universale. Sfumato il suo progetto, Luzzatti rassegnò le dimissioni il 29 marzo 1911, e al potere tornò Giolitti.
Fu durante il mandato di Luzzatti che, il 17 marzo 1911, si inaugurò il cinquantesimo anniversario dell'Unità d'Italia, festeggiato con mostre ed eventi pubblici.
Luigi Luzzatti è stato, nella storia del Regno d'Italia e poi della Repubblica, uno dei pochi presidente del Consiglio ebrei insieme ad Alessandro Fortis e Sidney Sonnino.